聊聊化疗这个事儿：杀死一个癌细胞

聊聊化疗这个事儿：杀死一个癌细胞

张沁榕

University of Waterloo

关键词：癌症，化疗

化疗，顾名思义，就是使用化学药物来治疗癌症。更准确来讲，化疗就是用一种药物杀死癌细胞。而细胞作为生命的基本形态，是一个综合复杂的集合体，以合作的方式运行。细胞中任何一个环节出了错误，都有死亡的危险，癌细胞亦如此。作为癌症治疗专题的第一期，我们就先聊聊一个癌细胞是怎么被（传统）化疗药物杀死的。

现在临床上使用的化疗药物有很多，它们都可以杀死癌细胞。而每一种抗癌药物都有它特定的打击目标。细胞是一个复杂的集合体，有统治中心DNA，有能量产出机器线粒体，有大量的执行各种具体任务的工作人员：酶，还有参与基建、运输、发展工作的微管，等等。这些细胞的重要组成部分都可能成为化疗药物杀死癌细胞的目标。

搞定头目总是最有效率的，指令输出被切断或混淆对一个细胞来说极其致命：脱氧核糖核酸DNA作为掌握着这个细胞绝大多数信息的统治者，首当其冲成为了靶子。打向DNA的一类重要抗癌药物叫做alkylating agents （烷化剂）。这一类药物通过对于DNA分子的烷化来杀死细胞。简单来说就是烷化剂通过取代DNA分子中的一部分（比如氢原子）来与DNA分子形成共价连接（交联，crosslinking），从而干扰它的转录和复制。作为结果，这个癌细胞将无法进行分裂；同时，形成的DNA损伤将会激发细胞的自杀程序（凋零），达到终结癌细胞生命的目的。临床上大范围使用的另一类打击DNA的药物是铂类化合物，也被称为semi-alkylating agents（半烷化剂）。这些以DNA作为靶点的抗癌药物被认为不具有细胞周期的选择性，不管在分裂期还是分裂间期都可以杀死癌细胞。

头目身边总有一些工作人员作为帮手，DNA的行为也是要靠好多种酶的共同参与才能得以实现。DNA的一个重要帮手叫做topoisomerase（拓扑异构酶），他的作用是调控DNA的结构。我们知道DNA分子是以双链螺旋结构存在，同时这个双链结构还会发生进一步的扭转形成超螺旋结构使得整体更加紧凑。然而这样的结构在DNA的复制、转录、重组、等等过程中需要发生变化得以实现：在这些过程中，DNA超螺旋结构需要放松并将自己完整地呈现出来。拓扑异构酶在这些活动中对DNA进行瞬时的“切割”和紧接着DNA链位置变化后快速的“焊接”来实现其螺旋结构的变化（比如超螺旋态—放松态）。你一定发现了，这个过程其实极其危险，被切割但是却无法及时修复的DNA断裂可能会导致细胞死亡。而topoisomerase inhibitors（拓扑异构酶抑制剂）就是通过将这些“瞬时”的切割固定成为永久伤害，从而激发细胞死亡。这一类药物主要通过干扰DNA复制来杀死癌细胞，所以他们的有效攻击期是细胞的间期的DNA合成期。

第三种化疗药物叫做microtubule poisons（抗微管药物）。微管是细胞骨架的重要组成部分，在细胞中参与建筑和运输工作，提供物质运动的道路，同时参与细胞分裂活动。微管是由微管蛋白（tubulin）组成的聚合物，其结构保持动态变化。简单来讲，在细胞中，其一端保持相对稳定，而另一端可以快速地加载或者卸载微管蛋白，从而根据细胞需求来改变微管的长度。这样一种非平衡动态结构为毒害微管提供了两种思路：阻止组装和阻止卸载，他们都将破坏微管的结构而使其无法正常工作。而这样相对应的两类抗癌药物（vinca alkaloids，taxanes）已经被研发且大范围用于临床治疗。像广为人知的抗癌药物紫杉醇，就是一种抗微管药物。在细胞分裂期，微管参与形成纺锤丝，而纺锤丝的缩短可以牵拉复制好的染色体一分为二。在这个过程中药物对于微管的干扰就更加致命：在药物作用下，微管无法正常形成纺锤体，从而细胞将被“冻结”在分裂期，从而引发细胞凋零。这同时使得抗微管药物具有了一定的选择性：癌细胞的快速分裂使得更大比例的癌细胞在某一时间处于分裂期，因此癌细胞相较于正常细胞对于抗微管药物的治疗将更加敏感。

另一种对抗敌人的思路则是以身犯险深入敌方扰乱他们的正常运作，这样一类抗癌药物叫做antimetabolites（抗代谢物）。这些药物伪装成癌细胞里参与DNA和RNA合成的分子。形态上的相似性让癌细胞接受了这些药物，并让他们参与到了细胞的重要活动，从而扰乱了细胞正常的代谢活动。药物成功混入癌细胞，却又不执行甚至阻断、干扰癌细胞的正常活动，从而使癌细胞无法进行正常分裂并最终导致癌细胞死亡。由于这一类药物主要干扰的是DNA的合成，所以其有效打击期是细胞间期中的DNA合成期。

这些抗癌药物都是基于“杀死癌细胞”这样一种战略来执行打击细胞不同组分的战术。然而，通常的结果是杀敌一万自损三千。传统的化疗药物在杀死癌细胞的同时将无可避免地对人体正常组织造成不同程度的副作用。在下一期文章中，我们将聊一聊我们经常听到的“靶向疗法”如何精确定位杀死癌细胞。

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