“逆境”如何“求生”？光遗传技术揭秘“逆境”中学习能力!

陈善平/刘楠

中国科学院深圳先进技术研究院/MIT麦戈文联合脑认知与脑疾病研究所

关键词：情绪、学习能力、光遗传技术

相信不少人看过美国探索频道制作的写实电视节目《荒野求生》，英国冒险家贝尔·格里尔斯每集都会在沙漠、沼泽、森林、峡谷等不适合人类生存的境地以模拟在极为恶劣的环境下如何脱险。节目中，贝尔在野外活捉幼虫、蝎子等生吃，又示范在荒漠中寻求生存的方法。

然而在生活中困难的环境是否真的有这样的魔力，可以让遭遇它的人在逆境中前行呢？

图一：写实电视节目《荒野求生》的海报。

各种来源的压力与应激是物种在其进化过程中所必须面对的，也是我们人类在日常工作生活中不可回避的。

人们都希望远离压力，远离各种不愿意接受的现实，但是，想要生存或者有所进步，就必须勇敢面对一些“逆境”。

“迎寒独自开”是梅花的坚韧品质，而用来衡量一个人面对逆境时处理问题能力高低的特质，人们称其为逆境商（Adversity Quotient），它也是一个人成功的内在保证。

在面对“逆境”的过程中，大脑的积极“心态”不仅可以帮助人们顺利摆脱“逆境”，而且还可以在很大程度上增强大脑的学习能力。

那么，在我们复杂的大脑神经网络中，到底隐藏着怎样的秘密，使得我们可以从容地面对“逆境”，增强我们适应环境和学习记忆的能力呢？

情绪的好坏是决定生存的关键？

美国心理学家保罗·艾克曼（Paul Ekman）于1972年提出人类的六大基本情感假说，包括恐惧、喜悦、悲伤、厌恶、愤怒、惊讶，按其性质又可分为积极的正性情绪和消极的负性情绪，人的情绪变化对认知行为会有什么影响呢？

图二：不同的情绪。

澳大利亚的研究人员在实验中通过让受试者观看电影和回忆高兴或悲伤的往事使其产生积极或消极的情绪，随后他们要求实验对象判断流言的真实性。

结果显示，与那些心情愉快的人相比，情绪低落的人不易冲动，也不容易轻信流言。

由于我们已经知道，在正常情况下，大脑的奖励中心会受天然奖励性刺激和积极预期的影响。

这样说来，积极情绪和期望都会激活大脑中的奖励回路，可以激励人们对未来目标产生积极预测从而提升自我的行动力。

另外积极情绪还能激发个体的创造力、适应能力和自信心等，从而使个体即使在逆境中也保证了前行的动力；相反，悲观情绪使我们对未来目标产生负面预测，降低自我的行动力，容易沮丧甚至放弃。

然而，人们对其相关的神经环路和作用机制却不清楚，以上两项对人类的研究成果因为研究对象的特殊性，也不可能精细到环路或细胞水平。

华中科大同济医学院王建枝课题组，中科院深圳先进技术研究院王立平课题组和中科院物理与数学研究所徐富强课题组相互合作，资源互补，发挥各自技术优势，在研究中发现了一条全新的情绪影响空间学习记忆的神经通路，并认识到该通路可以借由正性或负性情绪相应地双向调节动物空间学习能力。

那么，这种激活或抑制这条通路会导致什么样的后果，其作用的具体细胞和分子机制是什么，是否可以帮助我们研发新一代针对工作记忆衰退疾病如阿尔兹海默症的诊断技术和治疗方法，这些都需要我们进行深入了解。

海马与记忆VS杏仁核与情绪

在了解以上问题之前，我们要先清楚海马与记忆的关系，以及杏仁核与情绪的关系。

海马与记忆

海马（Hippocampus）是大脑边缘系统的重要组成部分，由于形状和海马相似而得名，主要负责学习和记忆。

图三：红色为海马部位。

海马的功能是负责个体当前正在进行的工作记忆，例如你正在记忆新的单词，有点像是计算机的内存，将数小时或数天的短时记忆暂时留存，以便快速存取。日常生活中的短期记忆都储存在海马中，如果一个记忆片段，比如一个单词或者一件事在短时间内被重复执行的话，海马就会将其转存入大脑皮层，成为长期记忆。

海马受损后就会造成记忆受损，比如阿尔兹海默症，俗称老年痴呆。

在过去数十年，以啮齿类动物为研究对象，海马作为一个主要脑区被广泛用于空间记忆和导航的研究中。

研究发现只有当动物到达一个特定位置时，其海马中的某类神经元才会活跃，表现为高频放电，这类细胞被定义为位置细胞（place cell），动物通过各种感官从环境中获取外界的特征信息，而位置细胞则能够与海马中的其它细胞合作，将那些输入的特征信息与过往记录到的不同位置的特征信息加以比对。一旦信息能够匹配上，与那个位置相对应的特定位置细胞就会变得活跃。

通过这种方法，我们的大脑能够将特定的特征信息与特定的空间位置联系起来，形成空间位置记忆。

杏仁核与情绪

杏仁核（Amygdala）附着在海马的末端，呈杏仁状，是边缘系统的另一个重要脑区。

图四：红色为杏仁核部位（图片来源：Tavistock Institude China）。

杏仁核是产生情绪，识别情绪和调节情绪的大脑中枢，也是控制情绪学习和记忆的主要脑区，具有情绪意义的刺激会引起杏仁核电活动的强烈反应，并形成长期的痕迹储存于脑中。

因此，触动人情绪反应强烈的事件会给人留下长期的记忆，甚至终身。

当杏仁核功能正常时，老鼠天生就怕猫，又例如一听到有人说狼来了，其余的人们就会逃跑或者拿起武器去战斗，而如果杏仁核被损伤，个体就会出现恐惧丧失甚至情感淡漠。

近年来，杏仁核各亚区及其神经元亚型与负性情绪包括焦虑、抑郁和恐惧等的调制关系的相关研究已比较深入。

“逆境求生”的小鼠

人类和动物的情绪状态如何影响认知行为，是一个广受热议的公开话题。

目前，大部分实验室运用抑郁、焦虑等动物模型来研究负性情绪对认知行为的影响，例如通过实验操作使动物产生抑郁症状，然后检测到其记忆能力受损。

但是，仍然缺少压力状态下的乐观动物模型来研究积极的正性情绪如何改变认知行为。

王建枝团队在这项研究中首次建立了压力状态下仍抱有希望情绪的动物模型（learned hopefulness，LHF）。

研究人员采用足底电击的方式给予小鼠恶性刺激。小鼠在一个绝缘平台会被安置在电击场景内，通过反复引导和训练，能主动寻找并攀爬至平台之上，成功终止（躲避）足底电击。

相反地，如若移除了平台，反复的不可逃避的足底电击会显著导致小鼠绝望的情绪反应，以此建立绝望情绪动物模型（learned helplessness，LHL）。

图五：“希望”组在电击平台上放有绝缘的逃生平台，而“绝望”组动物陷入困境，无处可逃。数天训练完成后，两种经典的迷宫用于检测动物的空间学习能力。（图片有所修改，来源：Nature）

而对照组动物放入同样场景，但不给任何电刺激。

实验人员使用了两种行为学范式——莫里斯水迷宫和巴恩斯迷宫来检测以上三组动物的空间学习能力差异。

该团队意外的发现：相较于对照组，“希望”小鼠能更快的找到逃生场所，这个过程足足缩短了约三分之二，而“绝望”小鼠则相反，成功找到避难所的延迟时间几乎加倍。

这些数据显示：“希望”情绪可以有效促进小鼠的空间学习以及记忆能力，而“绝望”情绪明显损伤小鼠的空间学习及记忆能力。

“通路”的发现与调控

来自中科院脑卓越中心的深圳先进技术研究院王立平团队和武汉物数所徐富强团队针对动物大脑内部的神经环路工作机制展开研究。团队利用各自技术优势，交叉互补，在结构和功能上解析出这条神经环路。首先，他们运用独特的嗜神经病毒环路示踪技术证实了结构上存在着从大脑中负责情绪的杏仁核亚核团到负责记忆的海马区亚核团的单突触联系；

具体地，逆向示踪研究显示更多的纤维联系主要是从基底外侧杏仁核后部（BLP）的锥体神经元发出投射到腹侧海马CA1区（vCA1）。

接着，与王建枝团队一起，充分利用中科院脑卓越中心来自深圳先进技术研究院王立平研究团队的开放的光遗传技术研发平台，结合光遗传技术和多通道同步光刺激与电记录技术，向BLP的兴奋性神经元内注入一个光依赖的发动机——光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin2, ChR2），当用蓝光照射这些细胞时，它们被兴奋，将神经电冲动向下传递并在突触连接处释放出兴奋性的神经递质——谷氨酸，后者与下游vCA1神经元上的相关受体结合而兴奋细胞，表现为电极记录到的神经元放电率上升。

图六：光遗传学技术（optogenetics）：ChR2是一个7次跨膜的非选择性阳离子通道，当蓝光照射时，通道打开，阳离子进入细胞，驱动细胞兴奋；NpHR和Arch分别是氯离子泵和质子泵，当黄光照射时，向胞内泵入负电荷的氯离子或从胞内泵出正电荷的质子，从而抑制细胞的活动。（图片来源：Nature Methods, 2010.）

结合行为学分析，该研究团队进一步证实了BLP-vCA1谷氨酸能兴奋性神经环路的双向改变与“希望/绝望情绪”反向调控空间认知功能的因果关系：利用光遗传技术选择性抑制“希望”小鼠BLP-vCA1通路，“希望”情绪的正性促进作用被“掐灭”。

而对应地，激活该通路让动物“重拾信心”，修复了“绝望”小鼠空间学习能力缺陷。即BLP-vCA1兴奋性神经环路介导了“希望”和“绝望”对空间认知功能的双向调控作用。

有趣的是，不进行训练的正常组小鼠，仅仅是光遗传刺激反复激活这条通路就能提高其空间学习能力。似乎该通路的激活就为动物点燃了“希望”的火花，模拟出“希望”情绪对空间学习的正向促进作用。

图七：王立平团队运用光遗传学技术在离体脑片和活体动物两个层次来解析和调控BLP-vCA1神经通路。当激活这条通路时，可以显著增强腹侧海马CA1区神经元放电，并模拟希望学习，引起一系列神经可塑性变化，从而增强动物的空间学习能力。（图片来源：Nature）

研究组还发现接受“希望”训练的小鼠的腹侧海马神经元变得更加复杂。

如果将神经元比作一棵大树，神经突就是大树的树枝，而树突棘则是树枝上的叶片，“希望”小鼠vCA1神经元的神经突分枝数量、树突棘的生成和成熟度显著高于对照组，这些大树远比其他两组茂盛，而“绝望大树”反而有些枯萎，叶片凋零。

同时，分子生物学检测结果发现“希望”小鼠vCA1神经元突触后膜上AMPA受体数目明显增多，而后者作为一种离子型谷氨酸受体，介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递，其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动。

一般认为长时程增强（记忆产生的基础）伴随AMPA受体上膜，数量增加，而在绝望组动物中，这些指标是下降的。

也就是说，“希望”和“绝望”训练过程中产生的正性或负性情绪确实改变了腹侧海马的神经网络的复杂性，大脑的网络连接是复杂又动态变化的。

这项研究发现了一条从基底外侧杏仁核到腹侧海马CA1区的兴奋性神经通路，通过调控该通路的突触可塑性和海马中突触后膜的AMPA受体数量，这条通路可以双向调控“希望”和“绝望”情绪关联的空间记忆能力。

由于老年痴呆症患者也广泛表现出杏仁核和海马的损伤，并且临床表现为空间学习能力和海马依赖的短时记忆缺陷，因此我们希望这项研究成果可能为该疾病的深部脑刺激疗法指明新的干预方向。

致谢

最后，感谢国家自然科学基金项目（项目编号：81425010（王建枝），81171195（王立平））等资助下，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的中科院深圳先进技术研究院、武汉物理数学研究所与华中科技大学同济医学院合作，经过几年的联合攻关，发现了一条情绪影响空间学习记忆的神经通路，凭借高时空精准的光遗传技术的独特优势，证实该通路可以由正性或负性情绪相应地双向调节动物空间学习能力。

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